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Nivolumab获FDA批准 肝癌开启免疫治疗新时代

9月23日，FDA批准Nivolumab（纳武单抗，以下简称O药）用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，这标记着肝癌治疗正式进入免疫时代。O药是个也是现在一个获FDA批准的用于肝癌的免疫药物，而肝癌发病人数预计在未来几十年还会有所增添，免疫治疗无疑将在肝癌治疗领域掀起一场新的风暴。

回首免疫抑制剂在肝癌的生长历程，Checkmate-040试验起到了要害性作用。这是一项O药单臂治疗晚期肝细胞癌的I/II期剂量递增及扩展临床试验，用于评价O药的有用性和清静性：入组患者262名（剂量递增期48名，剂量扩展期214名），不扫除慢性病毒性肝炎患者，既往举行过索拉非尼治疗。

在剂量递增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO药治疗；在剂量扩展期研究中，给予每2周一次3mg/kgO药治疗。剂量递增期研究的主要终点为清静性和耐受性，剂量扩展期研究的主要终点为ORR。效果批注，O药清静性可控，耐受性可接受。选择O药3mg/kg作为剂量扩展研究，在剂量递增期ORR为15%，在剂量扩展期ORR为20%。

需要强调的是，试验效果批注O药关于乙肝病毒阳性患者仍然有用。这是次宣布病毒携带者接受免疫疗法的数据，由于病毒和免疫系统之间的关系较量重大，科学家担心免疫疗法会在肝炎病毒携带者身上引起意料之外的副作用，好比太过的免疫反应或者病毒爆发等，以往所有的PD-1免疫疗法试验都拒绝接受携带肝炎病毒的患者。

ASCO-GI大会更新的Checkmate-040 I/II期剂量递增研究（n=214）效果显示，无论是一线给药（n=145），照旧二线给药（n=69），均可获得约莫20%的应答率（一线23%，二线21%），应答一连期9.9个月，9个月的生涯率为74%。

在ASCO2017年会上Checkmate-040研究的数据被宣布：随访时间12.9个月，没有使用过索拉菲尼的患者一线使用O药的12个月生涯比率抵达73%，使用过索拉菲尼的患者12个月总生涯期比率抵达58%~60%，效果让人惊喜，并且临床研究尚未竣事，这意味着将有更长的生涯期数据随访。

O药的获批基于CheckMate-040实验，阻止现在的随访效果如下：I期试验并未抵达大耐受剂量；II期试验患者的ORR为16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者为17个月，索拉非尼经治患者为19个月，DCR抵达68%。II期试验中索拉非尼经治患者的中位OS还未抵达，12个月OS率为60%，18个月OS率为44%；索拉非尼初治患者12个月OS率为73%，18个月OS率为57%。I期试验中已有37例患者凌驾15个月；II期试验中，关于未熏染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和经治的ORR相近（21%vs15.5%）；差别病因和肿瘤PD-L1表达情形的患者均对治疗爆发了反应。清静性方面，O药治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，未泛起新的清静警示。在II期试验中，3~4级不良反应仅为23.5%。常见的3~4级治疗相关不良事务为天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高，无临床体现。总而言之，晚期肝癌使用O药疗效显着一连，总生涯获益趋势令人鼓舞，清静性也有包管。

值得关注的细节是：第一，在此次研究中，包括中国人在内的亚洲患者占到近50%的比例，实验效果显示海内患者和全球患者的治疗效果无差别，这对海内宽大病友而言是利好新闻。第二，无论患者是否伴有丙肝、乙肝病毒熏染，均能从O药中获益。第三，差别PD-L1表达状态的患者都能从O药中获益。

现在，O药比照索拉菲尼的大型III期临床试验Checkmate-459研究还在举行当中，入组726名患者，预计起源完成时间为2018年10月。Nivolumab的获批开启了肝癌免疫治疗的新时代。Checkmate-459研究有可能得出O药比索拉非尼更具生涯优势的效果，并挑战索拉菲尼一线治疗职位。展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的团结为肝癌的治疗提供了更多更好的可能性。