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乙型肝炎病毒(HBV)是一种严重影响人类康健的病原体，也是引发慢性乙型肝炎(慢乙肝)的元凶 。凭证国际卫生组织2015年预计，在全天下，慢性乙型肝炎影响快要2.4亿人，大多漫衍在低收入及中等收入国家，每年约有65万人死于慢乙肝熏染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 。
乙型肝炎病毒的熏染性比HIV高100倍 。HBV主要是通过血液或其他体液撒播 。它熏染肝细胞 。慢性HBV熏染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重康健问题 。已有药物用来治疗HBV，可是它们很少能够治愈这种熏染，因此，在治疗竣事后，这种病毒通常卷土重来 。
现在中国约有1.2亿名乙肝病毒慢性携带者，预防和治疗慢性乙肝涉及国计民生 。在肝硬化和肝细胞癌患者中，由乙肝病毒引发的比例划分高达60%和80% 。随着我国乙肝疫苗接种的推行，我国婴幼儿的乙肝阳性率有了大幅度的降低 。然而，关于其他已经熏染病毒者，仍缺乏彻底治愈的疗法，从而给大宗家庭带来了极重的经济肩负和康健威胁 。
大宗临床与基础研究批注，慢乙肝恒久迁延不愈的基础缘故原由在于乙肝病毒共价闭合环状DNA (cccDNA)在肝内的恒久保存以及随之造成的病毒外貌抗原血症 。由于cccDNA在慢乙肝患者肝脏中的水平极低，古板分子生物学要领(如Southern印记、cccDNA特异性聚合酶链反应)不但检测难题，并且无法显示其组织内漫衍特点 。
思量到我国是HBV携带者大国，更多地相识HBV的生物学和遗传学特征无疑是至关主要的 。为此，小编盘货了一下，已往一段时间HBV方面的重大研究，供宽大读者阅读 。
1. Nature：重大突破!乙肝病毒使用卵白X还击宿主自我防御!
在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉祥德科技公司的研究职员发明我们的细胞怎样自我抵御HBV熏染，以及这种病毒怎样还击 。这项研究代表着我们对HBV的明确取得主要希望，并且提醒着新的开发立异性治疗试剂要领 。相关研究效果于2016年3月16日在线揭晓在Nature期刊上，论文问题为“hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor” 。
当熏染肝细胞后，HBV环形基因组抵达细胞核，在那里，它仍然坚持环状，并且自力于细胞染色体 。可是随后爆发什么呢?这就是日内瓦大学医学院微生物学家Michel Strubin教授所发明的 。这项研究展现出宿主卵白复合体Smc5/6识别HBV基因组，随后作为一种限制因子阻止新的HBV病毒爆发 。
可是HBV知道怎样自我防御 。这种病毒通过爆发一种被称作X卵白的小分子蛋鹤提倡还击，X卵白的功效就是破损Smc5/6 。它能够将这种限制因子带到肝细胞中起着垃圾桶作用的一部分，在那里把它扫除掉 。随着Smc5/6消逝，新的HBV病毒颗粒随后爆发并熏染周围的细胞 。
这项研究有可能导致人们开发出新的靶向作用于X卵白从而阻止HBV逃避肝细胞防御机制的治疗试剂 。
2. Nat Commun：中国科学家发明新的抗乙肝病毒基因
解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所周钢桥研究员团队牵头团结海内多家科研机构，从遗传学、病毒学、功效和分子机制等多个角度，次发明一种“整合因子复合体”基因INTS10可激活人体先天性免疫功效，施展抑制乙肝病毒复制的作用 。
这一研究效果展现了“整合因子复合体”具有此前从未被发明的抑制病原微生物熏染的新作用，为其研究开发了新的偏向 。同时，有助于深入相识乙肝病毒慢性熏染的分子机制，为有用防治提供了理论依据和新的候选生物靶标 。这一研究效果日前揭晓在《自然·通讯》杂志上 。
为了发明与乙肝病毒慢性熏染相关的易感基因或抗性基因，周钢桥科研团队牵头团结广西医科大学、南京医科大学和中山大学等机构的研究职员，搜集了10000余例全基因组分型数据，从中筛选出1251例乙肝病毒慢性熏染者和1057例已自然扫除乙肝病毒熏染的比照个体，系统较量了两组的遗传学差别 。随后，又在来自海内其他4个地区的共计3905例熏染者和3356例比照个体中，对这些遗传差别举行了大规模验证，终在染色体8p21.3位置发明了一个全新的与乙肝病毒熏染相关的基因区域 。进一步的功效研究显示，该区域的INTS10基因能够激活细胞内RIG-I样受体通路中的要害分子IRF3，并显着增进III型滋扰素的表达，终施展抑制乙肝病毒复制的功效 。
3. JCI：复旦大学科研职员通力相助展现乙肝病毒在患者体内不为人知的“生涯方法”
复旦大学基础医学与临床医学科研职员通力相助攻克乙肝取得一项研究效果，展现了乙肝病毒在患者体内不为人知的“生涯方法” 。2月22日，Journal of Clinical Investigation杂志在线揭晓了该研究论文“In situ analysis of intrahepatic virological events in chronic hepatitis B virus infection”(《慢性乙型肝炎病毒患者肝内病毒学事务的原位剖析》，论文链接：http：//www.jci.org/articles/view/83339) 。该研究由复旦大学上海医学院医学分子病毒学重点实验室袁正宏课题组与复旦大学隶属公共卫生临床中心(以下简称“公卫中心”)科学研究部慢性乙型肝炎研究组、肝炎科、病理科配合相助完成 。据悉，Journal of Clinical Investigation杂志今年3月刊将正式报道上述研究效果，并作为“亮点论文”举行重点推荐，约请了国际著名乙肝专家、澳大利亚维多利亚熏染病参比实验室研究部主任Stephen Locarnini和Peter Revill教授作专题谈论 。
鉴于现在乙肝cccDNA研究保存的问题，在袁正宏研究员指导下，公卫中心科学研究部张小楠博士在bDNA信号扩增手艺基础上举行二次开发，乐成建设了一种能够在组织水平显示cccDNA漫衍的原位杂交手艺 。该手艺还能显示乙肝病毒的其他复制中心体，如前基因组RNA (pgRNA)、松懈环状DNA(rcDNA)在单细胞水平漫衍情形 。研究组将该原位杂交与乙肝病毒主要抗原的免疫组织化学染色团结，获得了病毒核酸与卵白质的综合图像 。令人意外的是，乙肝病毒抗原与核酸在单细胞水平泛起惊人的“马赛克状”漫衍，即病毒的ccc DNA、RNA与外貌抗原均显示极为显着的负相关关系 。研究进一步证实，经由一年以上抗病毒治疗的患者肝细胞内仍保存乙肝病毒的cccDNA 。综合前人研究发明和本课题基于大宗患者样本的视察效果，研究组提出在单细胞水平乙肝病毒保存“抗原富集期”、“DNA富集期”和“潜在期”的“三阶段”假说，推测患者体内肝细胞心理水平和病毒复制活跃度的转变可以导致这三个阶段的相互转换 。该假说在单细胞水平形貌了病毒生涯周期的重大转变模式，富厚了学术界对乙肝病毒肝内生涯史的熟悉，为进一步针对患者差别病情设计扫除乙肝病毒ccc DNA的新战略提供了理论基础 。
4. Nucleic Acids Res：程红等展现乙肝病毒转录后调控元件增进无内含子mRNA核质转运的机制
克日，国际学术期刊Nucleic Acids Research在线揭晓了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所程红研究组的研究效果“A Sub-Element in PRE enhances nuclear export of intronless mRNAs by recruiting the TREX complex via ZC3H18”，展现了PRE中一个顺式作用元件通过ZC3H18招募出核复合物TREX增进mRNA出核转运的分子机制 。
在该研究中，迟斌凯博士和同事在程红研究员的指导下，通过系统短缩实验在PRE序列中发明了两个自力的增进无内含子mRNA出核的顺式元件(SEP1和SEP2) 。使用其中较短的SEP1 举行的RNA-卵白复合物纯化显示SEP1与若干宿主细胞卵白团结，其中包括mRNA出核复合物TREX 。进一步的生化和细胞实验批注，SEP1 RNA直接团结锌指卵白ZC3H18，并通过ZC3H18招募TREX从而增进mRNA的出核 。他们剖析较量了SEP1介导的mRNA出核方法与细胞mRNA的出核方法的异同，发明两者保存多种相似性，提醒这两种出核通路可能共用某些出核因子 。与此推论相符的是，他们在SEP1 RNA团结卵白中发明了4种新的真核mRNA出核因子 。该研究不但展现了SEP1增进无内含子mRNA出核的作用机制，还为进一步相识细胞mRNA出核的分子机制提供了主要资助 。
5. Hepatology：乙型肝炎病毒X卵白可调控饥饿诱导的细胞自吞噬
近期《肝脏学》(Hepatology 2009, Vol. 49, No.1, p60-71)杂志揭晓了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所赵慕钧研究组的研究发明：即乙型肝炎病毒X卵白(HBx)调控beclin 1基因表达从而影响饥饿诱导的细胞自吞噬(autophagy) 。
赵慕钧研究组的唐红博士生等多人加入研究，发明了HBx的一个新功效----调理宿主细胞的自吞噬 。自吞噬是细胞通过自我降解细胞器和生物大分子等从而爆发核苷，氨基酸和脂肪酸的循环使用历程，可以在营养物质缺乏时维持细胞生涯 。人beclin 1基因是哺乳动物中第一个被发明的诱导自吞噬的基因 。该研究组发明beclin 1基因在HBV阳性肝癌组织中表达升高，当他们将HBx导入肝和肝癌细胞发明可以提高细胞内源Beclin 1的表达水平 。然后，他们判断了beclin 1基因启动子，证实HBx可增强beclin 1启动子活性，提高胞内Beclin 1卵白质水平 。Beclin 1是自吞噬的要害分子之一，它与ClassⅢ PI3K团结形成复合物，增进早期自吞体膜结构的形成 。进一步的事情证实HBx通过上调Beclin 1的表达，增强了细胞对饥饿引起的自吞噬的敏感性 。在对HBV阳性肝细胞的研究中也发明，HBV熏染增强了宿主细胞的自吞噬，而这一作用正是HBx依赖的 。上述研究效果提醒了HBV熏染的肝细胞在饥饿情形下一种可能的生涯机制，为研究HBV熏染与肝癌爆发生长提供了新的思绪 。
6. J Virol：陈新文等乙型肝炎病毒外貌抗原变异研究获希望
克日，国际病毒学焦点期刊Journal of Virology在线刊登了中科院武汉病毒研究所陈新文研究员向导的研究团队的研究效果“Amino acid substitutions at the positions 122 and 145 of hepatitis B surface antigen (HBsAg) determine the antigenicity and immunogenicity of HBsAg and influence in vivo HBsAg clearance ，”，文章中，研究者展现了在乙型肝炎病毒外貌抗原变异研究中取得新的主要希望 。
乙型肝炎病毒外貌抗原(Hepatitis B Surface Antigen， HBsAg)是位于乙型肝炎病毒(HBV)包膜外貌的主要结构卵白，能诱导机体爆发� ；ば悦庖哂Υ� 。由HBsAg第124-147位氨基酸组成的“a”决议簇具有重大的空间构象，含有多个主要的免疫表位 。爆发在“a”决议簇或其周围的变异影响HBsAg与抗体的团结，引起病毒的免疫逃逸 。
K122I取代和G145R取代是“a”决议簇上为经典的氨基酸取代 。研究发明，G145R突变株可稳固保存，并可一连数年坚持高滴度的复制水平，别的还能在人群中及家族内举行水平撒播 。虽然在122和145位点还发明了其他氨基酸形式的取代，如K122N、G145A、G145K等，可是这些取代形式的泛起频率和影响水平远低于K122I取代和G145R取代 。
为此，陈新文研究员向导的研究小组接纳免疫荧光染色及小鼠尾静脉高压水注射模子，开展了一系列体内外研究，证实晰除氨基酸所在的位置之外，其侧链的理化特征也是影响病毒爆发免疫逃逸的主要决议因素，阐释了K122I取代和G145R取代频仍泛起对病毒变异及进化的意义，更证实了有用的抗体应答关于中和并扫除病毒起着要害作用 。
研究效果还发明，抗体应答对差别基因型病毒的扫除效率也有差别，因此针对某种基因型病毒的正常的抗体应答可能并不可有用防御差别基因型病毒的熏染，从而为指导临床HBV疫苗的使用提供了有力的理论依据 。
7. PNAS ：乙型肝炎病毒结构图绘制乐成
荷兰乌特列支大学研究职员使用一种开发的喷洒手艺，绘制出了乙型肝炎病毒的结构与组成图 。该项研究效果揭晓在一期《美国科学院院刊》和《应用化学》期刊上，将使科学家更进一步地明确并对抗乙型肝炎熏染 。该研究要领也能用于剖析恐怖分子可能使用的生化武器所含的病毒 。
为更好地明确并对抗病毒熏染，有须要在分子水平上仔细检查病毒 �？蒲Ъ铱墒褂弥势滓鞘忠绽词侗鸱肿�，这种手艺也可用于法医视察中的涂料痕迹判断 。质谱仪手艺特殊善于判别小分子，但病毒“太大”以致于无法使用标准的要领来完成此事 。
为此，乌特列支大学研究职员夏洛特 优特雷希特殊为该研究项目开发了一种可完好无损地喷洒病毒的刷新型质谱仪手艺 。研究职员在高压电荷下将水和病毒一起喷洒，这种可将病毒和水疏散的手艺能使研究职员对病毒举行划分检查 。整个喷洒历程类似于经由打喷嚏而形成的伤风病毒撒播方法 。
使用该刷新型质谱仪手艺，研究职员视察了乙型肝炎病毒的结构与组成 。在分光计的辅助下，研究职员不但看到了病毒的州差别形状，还视察到了病毒的分子结构，这使得未来通过阻止病毒生产来对抗病毒熏染成为可能 。
8. Hepatology：乙型肝炎病毒卵白增进肝癌细胞生长
来自南开大学生命科学学院的研究职员在新研究中证实：乙型肝炎病毒X卵白(hepatitis B virus X protein，HBx)通过CREB介导YAP癌基因增进了肝癌细胞生长 。相关论文揭晓在12月的国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上(影响因子11.665)上 。
在这篇文章中，研究职员证实HBx介导YAP加入了肝癌形成 。研究职员发明临床肝癌样本、乙肝病毒熏染肝癌HepG2.2.15细胞系及HBx转基因小鼠的肝癌组织中的YAP表达均显着增高 。同时，他们发明HBx过表达导致了HBx稳固转染的HepG2/H7402肝癌细胞系中YAP表达上调，而在上述细胞系中接纳HBx RNA滋扰则以剂量依赖性的方法镌汰了YAP的表达，这批注HBx可以正调控YAP 。
随后，研究职员剖析了HBx上调YAP的潜在分子机制 。荧光素酶报告基因检测展现HBx对YAP nt ?232/+115这一包括cAMP反应元件团结卵白(CREB)元件的启动子区域举行了调控 。通过染色质免疫沉淀法(ChIP)，研究职员证实HBx能够团结到YAP的启动子上，但当CREB默然时它不可施展作用 。别的，借助于电泳迁徙率实验(EMSA)和荧光素酶报告基因检测，他们也证实HBx激活了YAP启动子 。在体内外实验中，研究职员还证实YAP短滋扰RNA(short interfering RNA)能够显着阻断HBx增进肝癌细胞生长的效应 。
这些效果批注YAP是HBx诱导肝癌形成中的一个要害驱动基因，其或可作为一种治疗乙肝病毒相关肝癌的新靶点 。
9. PLoS Pathog：新希望，TGFβ抑制乙型肝炎病毒复制
克日，国际学术期刊plos pathogens在线揭晓了日本科学家的一项研究希望，他们发明在TGFβ对乙型肝炎病毒(HBV)复制的抑制历程依赖于活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)的表达，AID能够显著抑制HBV转录和病毒DNA合成，终导致对病毒复制的抑制 。
TGFβ能够抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制，但关于加入该历程的细胞内效应因子相识甚少 。研究职员发明TGFβ对HBV病毒转录的抑制作用依赖于AID的表达，AID能够显著抑制HBV转录和病毒DNA合成，终导致对病毒复制的抑制 。通过实验发明AID能够与病毒P蛋鹤爆发相互作用团结病毒特定的RNA序列 。AID还可以与一种RNA降解复合物(RNA exosome)爆发团结，这批注AID，RNA exosome和P卵白能够形成RNP复合物 。删除AID或RNAexosome能够消除TGFβ对HBV转录的抑制，因此，AID和RNA exosome加入了TGFβ介导的对HBV RNA转录的抑制 。研究职员进一步证实，当P卵白表达受到影响或病毒转录受到抑制，AID介导的HBV下降就不会爆发 。
综上所述，这些效果批注通过TGFβ诱导AID表达会引起对RNA exosome的招募形成RNP复合物，RNA exosome能够通过与转录偶联的方法降解HBV RNA，从而施展抗HBV的功效 。
10.Hepatology：不止免疫抑制剂和抗肿瘤药物能再激活乙肝病毒
有乙型肝炎病毒(HBV)熏染史的患者在接受化疗或者免疫抑制剂治疗后，可能HBV会复生 。而HBV的再次激将会引起严重效果甚至可能致命 。不过这可能只是冰山一角 。这篇review文章揭晓在近期的Hepatology杂志上 。
美国食物和药物治理局(FDA)曾于2013年9月签署了一份药物清静相同书，体现忠言免疫抑制和抗癌药物奥法木单抗(Arzerra ofatumumab)和利妥昔单抗(Rituxan)引起的HBV再激活 。奥法木单抗和利妥昔单抗是单克隆抗体治疗的药物，从免疫系统B细胞中找到，靶向卵白CD20 。这些抗CD20的药物被用于治疗自身免疫性疾病，白血病，淋巴瘤和移植倾轧 。HBV再激活可能引起严重的急性肝功效衰竭，甚至殒命 。曾有研究报告体现HBV再复生有25%的致死率 。
研究职员总结批注，HBV激活的问题可能远远凌驾了使用两个抗CD20药物引起的情形 。进一步研究种种医学学科之间的相助将有助于扩大HBV再激活的明确 。
11. Science：降解病毒cccDNA或为开发治疗乙肝的靶向疗法提供思绪
乙型肝炎病毒(HBV)可以通过在宿主细胞核内存储自身的遗传信息从而得以在宿主细胞内恒久保存，其遗传信息在宿主中通常不会被降解，这就阻断了许多抗病毒药物祛除病毒，克日，刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究论文中，来自德国慕尼黑理工大学的研究职员报道了一种新型疗法或允许以祛除乙型肝炎病毒 。
HBV可以一连存活依赖于病毒自身的DNA，也就是cccDNA，这是一种共价闭合的环状DNA，其通� ；嵩谒拗餮鞠赴芯傩写笞诟粗撇⑶抑�，cccDNA可以作为病毒自身复制的模板，为病毒提供基因组和赖以生涯的卵白质 。文章中研究者就开发出了一种手艺可以选择性地攻击并且消除宿主受熏染细胞中的病毒遗传信息，在此历程中并不破损宿主的细胞功效 。
研究者Protzer体现，病毒DNA的降解为我们开发抵御病毒熏染的疗法提供了一定的思绪，这项研究为我们开发乙型肝炎的治疗要领提供了希望 �？蒲Ъ颐且丫⒚�，添加滋扰素可以增进宿主细胞淋巴毒素β受体的激活，进而增进特定卵白质的爆发，从而调理并降解病毒的共价闭合环状DNA 。
从另一方面来讲，卵白质并不可够影响宿主细胞自身的遗传信息，通过团结特殊的滋扰素类物质来激活淋巴毒素β受体就变得可行了，这关于后期科学家们开发新型靶向乙肝疗法提供了很好的研究基础和思绪 。
12. Nat Genet：汉族人群乙肝病毒易感基因被剖析
来自南京医科大学、江苏省疾病预防控制中心、上海交通大学等多家机构的研究职员，通过全基因组关联研究(GWAS)判别出了我国汉族人群慢性乙型肝炎病毒(HBV)熏染相关的两个全新易感基因 。相关论文于克日刊登在国际顶级专业期刊《自然—遗传学》杂志上 。
在这项研究中，为了判别汉族人群中与慢性HBV熏染相关的遗传位点，研究职员设计了一种三阶段全基因组关联研究 。在发明阶段，他们对951名HBV携带者和937名已自然扫除HBV熏染的比照个体举行了剖析 。随后，在第二和第三重复阶段对来自一样平常人群的一组2248名HBV携带者和3051名比照个体，以及另一组1982名HBV携带者和2622名比照者举行了关联验证 。
他们判别出与慢性HBV熏染相关的两个新位点：划分是靠近HLA-C以及在UBE2L3中 。这些新研究效果批注HLA-C和UBE2L3也在HBV熏染扫除中施展着主要的作用 。新研究为乙肝的遗传病因提供了新的看法，关于乙肝的预防和治疗有可能具有主要的意义 。
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