王贵强教授：HBsAg定量在抗病毒治疗中的意义
作者 北京大学第一医院熏染疾病科暨肝病中心王贵强香港中文大学胃肠病和肝病科陈力元
文章泉源： “在滋扰素为基础的治疗历程中 ，乙肝病毒外貌抗原(HBsAg)定量可以展望恒久治疗应答;HBsAg定量团结乙型肝炎病毒(HBV)DNA可以思量作为停药指标 ，而简单HBsAg定量尚缺乏以作为停药指标。别的 ，HBsAg定量转变对个体化治疗的价值(如延伸疗程)尚待研究。在核苷(酸)类似物(NA)治疗中 ，现有数据提醒 ，HBsAg也可能作为停药指标 ，或者预防治疗复发的有用指标 ，可是还需要扩大样本量进一步研究。”
在滋扰素治疗中 ，HBsAg定量对疗效的展望价值
为什么需要展望患者对滋扰素治疗的应答?
在滋扰素治疗中 ，疗效与终转归的关系很是亲近。滋扰素治疗后泛起长期应答的患者 ，其肝癌等肝病终末期事务的爆发危害会大幅度降低。因此 ，怎样早期判断滋扰素疗效 ，被普遍关注。由于慢性乙肝(CHB)患者对滋扰素治疗的一连应答率约30%~40% ，同时滋扰素保存有副作用、使用不利便、用度等问题 ，因而在治疗历程中 ，我们希望通过一些指标评价滋扰素是否可能有用——若是可能有用 ，那么会给我们信心继续使用;若是效果欠好 ，那就尽早停药或调解为其他的治疗。
“经典”展望指标及效果
既往有许多针对CHB患者基线临床指标的展望价值方面的研究。较量经典的是巴斯特(Buster)即是2009年揭晓在《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志上的研究 ，评价了4个基因型(A、B、C、D)以及基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA水平在展望疗效中的作用。效果显示 ，基线ALT>2 倍正常值上限(ULN)且HBV DNA2 ULN且HBV DNA
治疗中HBsAg定量与停药后疗效的相关性
在HBeAg(+)CHB患者中 ，HBsAg下降可以反应cccDNA的转变和肝内HBV DNA水平
陈(Chan)等研究(Clin Gastroenterol Hepatol 2007)显示 ，在e抗原(HBeAg)阳性(+)患者中 ，HBsAg定量水平的下降与共价闭合环状DNA(cccDNA)水平下降有显著相关性(R=0.68 ，P
在(治疗)12周或24周HBsAg定量下降的水平和幅度 ，可以展望治疗竣事后HBeAg血清学转换率陈(Chen)等回首性研究发明 ，滋扰素治疗1年停药随访半年时的治疗转归与治疗历程中HBsAg定量关系亲近。HBsAg下降幅度越大 ，HBeAg抗原的血清学转换爆发率就越高。12周、24周、48周时HBsAg下降的幅度 ，都可展望治疗1年停药半年的HBeAg血清学转换的爆发率。同时 ，多项研究批注 ，HBsAg水平下降和HBeAg血清学转换相关。索那维尔(Sonneveld)等的研究中 ，在12周时HBsAg没有下降的31%的人群中 ，终泛起SVR的比例只有3%;在24周的时间 ，HBsAg若是没有下降 ，那么治疗竣事时 ，只有8%泛起SVR(Hepatology 2010)。皮拉维苏(Piratvisuth)等的研究得出类似效果。若是患者在12周时HBsAg没有显着下降 ，终只有18%泛起SVR(Hepatology 2011)。刘(Lau)等研究发明 ，滋扰素治疗患者若是在12周时HBsAg>20000 IU/ml ，SVR爆发率16% ，24周时HBsAg>20000 IU/ml ，SVR为15%。相反 ，若是患者在12周时 ，HBsAg
这项研究也提醒 ，HBsAg的转变可以展望治疗竣事停药随访半年的HBeAg血清学转换(EASL 2009)。Chan等以HBsAg定量300 IU/ml作为界值。治疗24周时23%患者HBsAg
团结指标对治疗反应的展望价值
团结HBsAg和HBV DNA提高展望价值
以亚太地区较量多的B型和C型基因型为例 ，基线展望指标(包括基因型、ALT水平、年岁、性别等)对团结应答(HBeAg消逝 ，HBV DNA
团结HBsAg和HBV DNA展望一连应答 ，阴性展望值(NPV)为98%
一组270例使用聚乙二醇滋扰素治疗患者中 ，划分用HBsAg定量和HBV DNA单独或团结指标展望长期应答(Piratvisuth和Chan等 ，EASL 2012)。效果显示 ，在治疗24周时 ，若是HBsAg≤20000 IU/ml ，那么在治疗竣事停药随访半年时 ，将有26%的患者泛起团结应答(HBeAg血清学转换且HBV DNA20000 IU/ml ，只有4%的患者泛起团结应答。团结HBsAg定量和HBV DNA水平 ，若患者治疗24周时HBsAg≤20000 IU/ml且HBV DNA≤100000copies/ml ，在治疗竣事停药随访半年时 ，将有39%泛起团结应答。相反 ，若是患者在24周时 ，HBsAg>20000 IU/ml并且HBV DNA>100000 copies/ml ，只有2%将泛起团结应答 ，NPV为98%。由此 ，若是患者在治疗24周时HBsAg>20000 IU/ml且HBV DNA>100000 copies/ml ，需要思量停用滋扰素 ，调解治疗计划。
HBsAg定量在HBeAg(-)CHB中的展望价值
HBsAg下降在HBeAg(-)患者中的疗效展望
一项欧洲研究 ，也同样是把HBsAg下降作为HBeAg(-)患者疗效展望的指标(Marcellin ，APASL 2010)。效果显示 ，若是患者使用聚乙二醇滋扰素治疗12周时HBsAg下降≥10% ，那么停药后随访 ，有47%的患者HBV DNA
团结HBsAg定量和HBV DNA水平在HBeAg(-)患者中的疗效展望
在另一项研究中 ，102例HBeAg(-)患者使用聚乙二醇滋扰素团结或不团结利巴韦林治疗48周。若是在12周HBsAg下降且HBV DNA下降≥ 2 log IU/ml ，那么终将有39%患者在72周时HBV DNA
滋扰素治疗中 ，疗效展望的战略
在滋扰素治疗中 ，应使用差别条理的疗效展望指标指导临床治疗。
基线指标(如基线的ALT水平、HBV DNA水平、年岁、性别、基因型等)可作为初始治疗展望。而更主要的是在治疗历程中举行展望 ，可以应用HBsAg定量和HBV DNA水平作为团结展望指标。若是治疗历程中 ，患者HBsAg定量和HBV DNA应答都很好 ，则有信心继续使用滋扰素治疗 ，大部分会获得很好的治疗应答;相反 ，若是患者HBsAg定量和HBV DNA应答差 ，则需要调解治疗计划 ，思量停用滋扰素改用核苷类似物治疗 ，或团结治疗(图)。这方面很是值得进一步研究 ，包括展望时间点、展望界值等。
治疗竣事时 ，血清学指标对一连免疫控制的展望
Chan等研究了130例HBeAg(+)的CHB患者使用滋扰素治疗 ，视察治疗竣事时 ，团结指标展望疗效的价值(APASL 2012)。将HBsAg定量和HBeAg的血清学转换作为团结展望指标 ，在治疗竣事的时间 ，若是HBsAg定量
在HBeAg(-)CHB使用聚乙二醇滋扰素治疗的患者中 ，48周时HBsAg定量
在核苷(酸)类似物治疗中, HBsAg定量对疗效的展望价值
基线HBsAg定量不可展望长期病毒学应答
在Chan等的研究中 ，HBeAg(+)的CHB患者 ，使用单药的替诺福韦 ，或替诺福韦团结恩曲他滨(FTC)治疗。长期病毒学应答的界说是治疗4年时的HBV DNA
在替诺福韦治疗中 ，HBsAg下降可展望终HBsAg消逝
H BsAg扫除批注临床治愈 ，是理想的治疗终点。但在核苷(酸)类似物(NA)治疗中 ，HBsAg消逝的比例是较量低的 ，在差别人群 ，都在10%以内。马塞兰(Marcellin)等研究显示 ，替诺福韦治疗中HBsAg定量的转变与终HBsAg消逝相关(EASL 2011)。在终HBsAg消逝的人群里 ，HBsAg定量在治疗12~24周时已经最先下降 ，在治疗48周时显着下降 ，这提醒 ，在替诺福韦治疗人群中 ，HBsAg下降情形可以展望终HBsAg消逝的爆发率 ，其中 ，基因D型可能体现更显着 ，A型、B型同样也是有展望价值的。
HBsAg定量对拉米夫定治疗应答的展望
治疗中HBsAg下降对长期应答的展望
Chan等研究显示 ，HBsAg定量与终长期的应答 ，也有一定的相关(Antivir Ther 2011)。拉米夫定治疗的53例HBeAg(-)CHB患者 ，治疗时间34±23个月 ，停药47±35个月 ，长期应答的界说为停药12个月时HBV DNA≤200 IU/ml。剖析有应答和没有应答人群的HBsAg下降情形及HBV DNA水平发明 ，在两组患者中 ，DNA下降的模式是类似的;可是 ，HBsAg定量在长期应答人群有显著下降趋势 ，而在没有应答人群 ，HBsAg下降并不显着。提醒在治疗历程中 ，若是HBsAg下降不显着 ，停药以后长期应答率也相对较量低。可是此研究纳入患者例数较量少 ，还缺乏以得出HBsAg作为NA治疗应答判断指标的结论。
治疗竣事时HBsAg水平对停药12个月后应答情形的展望
Chan等针对53例HBeAg(-)CHB患者研究提醒 ，在治疗竣事时 ，HBsAg定量≤100 IU/ml且下降幅度>1 log的患者 ，在停药12个月的时间 ，DNA都维持在低水平(HBV DNA≤200 IU/ml) ，即长期病毒学应答(PPV=100%);相反 ，若是患者在竣事治疗时 ，HBsAg定量>100 IU/ml且下降≤1 log ，那么所有患者在停药随访12个月后 ，都泛起了复发(NPV=100%);若停药时HBsAg定量≤100 IU/ml或者下降幅度>1 log ，有一半患者泛起长期应答。只管例数未几 ，本研究的效果照旧给我们提醒 ，在停药的时间 ，若是HBsAg定量≤100 IU/ml ，停药后恒久随访复发率会很低。因此在NA治疗中 ，HBsAg定量展望也有一定的意义。统一文章中 ，Chan等还对患者累积的长期应答爆发情形举行研究。若是患者停药时 ，HBsAg≤100 IU/ml ，停药后HBsAg继续小于2 log的比例较高;反之 ，复发率显着升高。
