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盘货2013：乙肝临床和转化研究新希望

2013年是慢性乙型肝炎领域临床研究效果丰富的一年

。这一年，我国乙型肝炎领域专家为中国乙型肝炎患者描绘出优化治疗的“蹊径图”，使降低耐药的梦想成为现实;中国乙型肝炎临床和科研数据平台建设获得进一步增强;乙型肝炎治疗对肝硬化、肝癌“硬终点”的影响最先受到普遍关注;乙型肝炎基础与临床研究相团结,特殊是乙型肝炎临床转化医学研究取得主要希望;多项治疗乙型肝炎新药物的研究得以开展

。这些重大事务影响深远，配合描绘出2013年乙型肝炎治疗领域的富厚多彩

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乙型肝炎优化治疗显效果

现在，我国预计有凌驾200万既往接受过或正在接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者，其中只有不到1/5的患者有条件接受高效、低耐药的口服药物恩替卡韦或滋扰素α初始治疗

。因此，与西欧国家差别，我国大部分患者都面临着抗病毒治疗应答不佳和(或)高耐药爆发的危害

。面临我国乙型肝炎发病率高和医疗资源有限的现实国情，怎样对乙型肝炎患者举行个体化抗病毒治疗以提高疗效、镌汰耐药，成为临床医生关注的热门问题之一

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针对上述问题，我国专家凭证中国国情设计出奇异的前瞻性随机比照试验(EFFORT研究)，在国际上次验证乙肝优化治疗的“蹊径图看法”，即将24周乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平作为指导后续治疗的“路标”，经24周替比夫定单药治疗后，HBV DNA>300copies/ml的患者将加用阿德福韦酯，而HBV DNA≤300copies/ml的患者继续接受替比夫定单药治疗

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该研究显示，经由2年抗病毒治疗后，优化治疗组的疗效显著优于标准治疗组

。“蹊径图看法”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗患者的监测和治理提供了综合指导，为我国以致亚太地区乙型肝炎防治指南的制订提供高品级循证医学证据，但其远期临床疗效需要更多的研究评估

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乙型肝炎大数据平台蓬勃生长

2012年，经国家卫生部(现国家卫生计生委)批准，在中国肝炎防治基金会鼎力大举支持下，中华医学会肝病学分会启动了具有划时代意义的慢性乙型肝炎随访与临床科研平台(CR-HepB)建设

。阻止2013年12月23日，天下已有22家单位共计纳入23351例患者，完成随访103044例次

。CR-HepB是基于纪录和剖析生齿统计学、病毒学、药物治疗和疾病希望状态而建设的新的国家挂号随访制度，其第1年度的统计剖析报告已在2013年的美国肝病研究学会(AASLD)年会上揭晓

。CR-HepB作为普遍的乙型肝炎挂号随访系统，随时间推移，将会提供更多、更周全的患者预后信息，对中国以致全天下有着起劲意义，其将成为海内学术机构与国际偕行之间的学术交流与相助平台

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乙型肝炎治疗比拼“硬终点”

肝硬化、肝癌为乙型肝炎生长的终末期事务，而怎样镌汰其爆发已成为现在乙型肝炎研究领域的热门问题

。近期一项研究显示，替诺福韦恒久治疗一连抑制HBV，可改善肝纤维化及逆转肝硬化

。该研究效果显示，在641例接受随机治疗的患者中，54%的患者完成了基线和第240周的肝活检，这些患者中有87%在组织病理学方面有改善，51%在第240周时有肝纤维化逆转(P

别的，有研究批注，恩替卡韦恒久治疗可降低肝癌等终末事务的爆发率

。东方肝胆外科医院曹广文教授近期的一项研究显示，恩替卡韦抗病毒治疗可降低肝癌术后患者的复发率

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别的，我国启动了一系列旨在降低肝硬化、肝癌爆发率的临床行列研究，未来将继续集中天下的优势实力，施展“顶层设计、大兵团作战”的优势，造福宽大乙型肝炎患者，提升我国在该研究领域的国际职位

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乙型肝炎转化医学研究“渐入佳境”

只管现在乙型肝炎的滋扰素和核苷(酸)类似物抗病毒治疗已取得一定疗效，但既往的治疗战略大多关注治疗对HBV的抑制等方面，缺乏对宿主自己的免疫状态、遗传配景等方面的研究

。因此，将免疫学和基因组学等基础研究与临床研究相团结的转化医学，成为近期乙型肝炎研究领域的热门

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免疫标记物研究

抗HBV治疗的终目的是实现HBV特异性免疫功效的重修，抵达HBV e抗原(HBeAg)和HBV外貌抗原(HBsAg)的血清学转换

。白细胞介素(IL)-21是近年来新发明的细胞因子，具有普遍高效的免疫职能

。一系列研究证实，IL-21能够增强B、T及自然杀伤(NK)细胞的免疫应答和调理功效，在慢性病毒熏染历程中施展主要作用

。

南方医科大学南方医院马世武等次展现了IL-21与抗病毒治疗应答之间的关系

。其研究显示，经由1年抗病毒治疗后，与未爆发HBeAg血清学转换的患者相比，HBeAg血清学转换患者的血清IL-21总体水平显著较高;在抗病毒治疗12周时，应答组与非应答组间的血清IL-21水平即保存显著差别，治疗12周时患者的血清IL-21和HBV DNA水平都是展望其治疗1年后能否爆发HBeAg血清学转换的主要自力指标

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在此基础上，南方医科大学南方医院李咏茵等对IL-21的泉源细胞[主要包括滤泡性辅助性T细胞(Tfh)、稳固自然杀伤T细胞(iNKT)及辅助性T细胞17(Th17)等]举行了深入研究

。效果显示，抗病毒治疗应答与外周血iNKT的频数恢复有关，且基线CD4-/CD4+iNKT细胞的比例对HBeAg血清学转换具有展望价值;外周血CXCR5+CD4+T细胞可通过渗透IL-21增进B细胞渗透HBV特异性抗体，从而增进HBeAg血清学转换

。以上研究效果有利于展现HBeAg血清学转换的爆发气制，为抗病毒治疗历程中个体特异性免疫重修提供理论基础及解决思绪

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基因组学研究

宿主基因组学与丙型肝炎治疗及疾病预后的关系已经获得众多研究的证实，但其与乙型肝炎的相关关系还远未剖析，现在已有大宗正在举行的相关研究

。外洋多项研究批注，IL-28B基因位点多态性与聚乙二醇滋扰素(Peg-IFN)治疗应答及HBsAg消逝相关，而我国举行的大样本研究显示，IL-28B基因位点多态性与治疗应答并无相关性，批注我国人群中可能保存与治疗应答相关的奇异核苷酸多态性位点

。因此，需要对我国人群的宿主遗传配景与治疗应答的关系举行深入研究

。我们对1161份全血样本举行基因芯片剖析，获取了1145份有用效果，经由对样本差别应答模式的起源关联剖析发明，泛起差别应答效果的患者具有差别的基因多态性漫衍

。该效果对剖析患者药物治疗效果差别的缘故原由具有主要意义，对优化和调解患者治疗计划具有指导性作用

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现在，我们面临抗HBV药物自己疗效具有局限性以及可选择药物种类太少等棘手问题，未来应更注重基础研究与临床研究的团结转化，从而使得基础研究的效果可在临床研究中得以验证，推进基础研究效果在临床研究中的应用，并终改善乙型肝炎的治疗

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乙型肝炎新药研发与未来

科学事情者一直致力于乙型肝炎新型治疗药物的研发，期望未来可以有更多的药物用于乙型肝炎治疗，造福宽大乙型肝炎患者

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现在，我国已自主研发出1种具有自力知识产权的全新抗病毒药物甲磺酸岂非赛定(GLS4JHS)，这是一种以滋扰HBV焦点颗粒组装为作用机制的二氢嘧啶类抗病毒新药，可呈剂量依赖性镌汰病毒衣壳的准确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制及成熟病毒颗粒的爆发

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该药的临床前体内、外试验效果均批注，其抗病毒效果显着优于拉米夫定，且对阿德福韦酯耐药株(rtA181T/V、rtN236T)、拉米夫定耐药株(rtM204I，rtM204I+V173L)、替比夫定耐药株(rtM204I、rtL180M+M204V)、恩替卡韦耐药株(rtM204I+S202G、rtM204I+S202G+M250V)均有显着抑制作用

。现在，该药已获批举行Ⅰ期临床试验，Ⅰb期临床研究正在顺遂开展中

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近期，新一代的替诺福韦前体药物GS-7340(TAF)的乙型肝炎患者临床试验正在举行中，该药物在血液及组织中越发稳固，抗病毒效能更强，且全身袒露量镌汰，清静性优异

。在人类免疫缺陷病毒(HIV)熏染者中的Ⅱ期临床研究批注，TAF与替诺福韦酯(TDF)疗效类似，且耐受性优异，治疗24周时TAF组患者的腰椎和髋部骨密度及血肌酐扫除率下降幅度均优于TDF组

。美国肝病研究学会(AASLD)2013年年会宣布了TAF在乙型肝炎患者中的Ⅰb期临床研究效果为，8~120mg TAF的抗病毒活性无显著差别，且与TDF的抗病毒活性相当;TAF耐受性优异

。该效果证实了TAF在治疗乙型肝炎中的价值，未来其有希望作为新一代核苷(酸)类似物用于治疗乙型肝炎

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治疗性乙型肝炎疫苗也是现在正在研发的一类治疗乙型肝炎的新药，其与预防性乙肝疫苗差别，主要作用于已被病原体熏染的机体，目的是引发机体爆发充分的特异性免疫应答

。复旦大学医学院分子病毒学实验室闻玉梅教授团队恒久致力于治疗性乙型肝炎疫苗的研究

。现在该药物已完成Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa期临床研究，效果显示其耐受性优异，Ⅲb期临床研究正在举行中

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别的，现在尚有一系列治疗乙型肝炎的药物(包括Toll样受体激动剂、亲环素抑制剂和HBsAg释放抑制剂)正处于研发阶段

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