2013 英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和治理指南》解读
2013年6月 ，英国国立优质卫生和保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence ，NICE) 宣布更新了《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和治理指南》(以下简称《指南》)。这是NICE 宣布的第5 个慢性乙型肝炎 (CHB) 诊疗指南。
迄今为止 ，NICE 宣布的乙型肝炎相关的指南或规范包括：2006 年阿德福韦酯和聚乙二醇滋扰素α-2a(PEG-IFN α-2a)治疗CHB 第96 号手艺评估指南、2008 年替比夫定和恩替卡韦(ETV) 治疗CHB 第153 号和第154 号手艺评估指南、2009 年替诺福韦酯(TDF) 治疗CHB 第173 号手艺评估指南和2013 年《指南》 ，该《指南》更新了第96 号手艺评估指南 ，并将第153 号、第154 号和第173 号手艺评估指南容纳其中。
2013 年版英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和治理指南》内容提要
2013 年版NICE《指南》对CHB 的自然史、治疗目的、治疗战略平划分给予了明确的界说或推荐：
1、HBV 熏染的自然史：HBV 熏染的自然史分为4 个期：免疫耐受期(immune tolerance phase)、免疫扫除期(immune clearance phase)、免疫控制期(immune control phase) 和免疫逃逸期(immune escape phase)。
NICE《指南》指出 ，HBeAg 消逝的患者可能进入免疫控制期 ，此期患者血清HBV DNA 水平很低或检测不到 ，ALT 正常 ，肝纤维化希望危害小。但尚有一些患者虽然HBeAg 阴性 ，HBV DNA 水平却升高 ，这是由于HBV 基因突变的病毒株所致 ，该突变株不表达HBeAg ，即为免疫逃逸期 ，可导致急性坏死性炎症和纤维化希望。
2、CHB 的治疗目的：CHB 的治疗目的是预防肝硬化、肝癌和肝衰竭。ALT 正�；� ，炎症计分下降、肝活组织检查显示肝纤维化改善或未加重 ，抑制血清HBV DNA 水平至检测不到 ，HBeAg 消逝和抗-HBe 血清学转换 ，HBsAg 消逝和抗-HBs 血清学转换等是监测疾病希望和治疗应答的替换指标。
3、代偿期CHB 成人患者治疗战略：代偿期CHB 成年患者抗病毒治疗顺序：除对PEG-IFNα-2a 禁忌者外 ，对其他所有代偿期CHB 成年患者均用PEG-IFN α-2a 作一线治疗。
(1) 成人HBeAg 阳性代偿期肝病患者(图1)：给予PEG-IFN α-2a 作为一线治疗 ，为期48 周。若是用PEG-IFN α-2a 治疗24 周后 ，HBV DNA 水平下降20 000 IU/ml ，应思量阻止治疗。并且提供二线治疗计划。PEG-IFNα-2a 治疗未获得HBeAg 血清学转换或者HBeAg 血清学转换后复发者可以选择TDF 作为二线治疗。不可耐受TDF 或者有应用禁忌证的患者可以选择ETV 作为二线治疗。
(2) 成人HBeAg 阴性代偿期肝病患者(图2)：给予PEG-IFN α-2a 作为一线治疗 ，为期48 周。若是使用PEG-IFN α-2a 治疗24 周后 ，HBV DNA 水平下降
核苷(酸)类似物(NAs) 治疗停药原则：对HBeAg 阳性代偿期CHB 成年患者 ，如无肝硬化 ，需治疗至HBeAg 血清学转换后12 个月 ，可思量停药;若有肝硬化 ，则仍需继续治疗。对HBeAg 阴性代偿期CHB 成年患者 ，如无肝硬化 ，治疗至HBV DNA 检测不到和HBsAg 血清学转换后12 个月 ，可思量停药;若有肝硬化 ，则仍需继续治疗。
4、CHB 特殊人群的治疗战略：
(1) 代偿期CHB 儿童和青年患者的治疗：在最先治疗前 ，与儿童、青年及其怙恃或监护人讨论治疗选择、不良反应和恒久预后。在治疗最先前 ，对儿童和青年袒露人类免疫缺陷病毒的个体危险性举行评价 ，若是需要 ，经常重复检测是否有人类免疫缺陷病毒熏染。
如证实有显着的肝纤维化(METAVIR 记分F2 或Ishak 计分2) ，或经一连2 次(距离3 个月)检测ALT 异常(男性30 U/L、女性19 U/L) ，给予抗病毒治疗�？共《局瘟萍苹氤扇讼嗤� ，思量PEG-IFN α-2a 为一线治疗计划。
(2)失代偿期CHB 成人患者的治疗战略：不要用PEG-IFN α-2a 治疗。对无拉米夫定(LMV) 耐药史患者 ，给予ETV 一线治疗;对有LMV 耐药史患者 ，用TDF 治疗 ，关于有肾损伤的患者 ，应镌汰TDF 剂量。
(3) 有身或哺乳期妇女的抗病毒治疗：应与孕妇讨论抗病毒治疗对其自己和婴儿的利弊。对第三孕期HBV DNA>107 U/ml 孕妇 ，给予TDF ，以降低HBV 母婴撒播的危险性;在最先TDF 治疗后定量检测HBV DNA 水平 ，并在婴儿出生后每月监测ALT ，以确定妇女是否爆发产后乙型肝炎爆发。
于产后4 - 12 周阻止TDF 治疗 ，但切合恒久治疗标准的妇女除外;对婴儿举行乙型肝炎自动和被动免疫 ，并按《指南》要求举行随访 ，如婴儿已按《指南》要求举行自动和被动免疫 ，则婴儿无经哺乳撒播HBV 的危险性 ，可以哺乳。
(4) CHB 合并丙型肝炎成年患者的治疗：建议给予PEG-IFNα和利巴韦林治疗。(5) CHB 合并丁型肝炎成年患者的治疗：建议给予48 周的PEG-IFN α-2a 治疗。如用PEG-IFN α-2a 治疗6 至12 个月后 ，HDV RNA 未下降 ，则思量阻止治疗。不然继续治疗并每年评价治疗应答情形 ，至HBsAg 血清学转换后阻止治疗。
NICE 指南推荐PEG-IFNα作为CHB 一线治疗药物的临床意义
CHB 是由HBV 引起的慢性希望性疾病 ，若是没有实时有用的抗病毒治疗 ，疾病将缓慢希望 ，终生长为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌的危害约为15%-40%。有用的抗病毒药物(NAs) 在临床应用以来 ，通过长期地抑制HBV 复制 ，可以显着改善肝脏炎症 ，使ALT 恢复正常。
然而经由NAs 恒久治疗的患者 ，特殊是肝组织显着纤维化或肝硬化的患者仍然会爆发HCC。因此 ，临床亟需接纳有用的抗病毒步伐 ，减轻肝脏炎症 ，同时有用地延缓和镌汰肝功效失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的爆发 ，改善患者生涯质量和延永生涯时间。
与以往西欧学者多主张CHB 一线治疗以强效、低耐药的NAs (ETV 或TDF) 为主、较少应用PEG-IFNα(特殊是HBeAg 阴性CHB)差别的是 ，欧洲焦点指南即NICE 指南次将PEG-IFNα作为一线抗HBV 的药物 ，建议PEG-IFN α治疗无效时再换用TDF 或ETV ，其目的就是要在实现有用抗病毒治疗的同时 ，实现机体的长期免疫控制 ，抵达阻止肝功效失代偿 ，特殊是降低HCC 爆发的目的。
1、对治疗终点的重新解读：CHB 的治疗目的很是明确 ，就是通过恒久有用的抗病毒治疗减轻肝脏的炎症和纤维化 ，阻止或延缓疾病希望 ，阻止肝硬化和失代偿性肝病 ，镌汰HCC 的爆发 ，延永生涯期和提高生涯质量。然而 ，对抗病毒药物治疗的终点即停药的标准一直没有告竣统一。
一样平常以为治疗的理想终点是获得HBsAg 扫除或血清学转换 ，即实现临床治愈。而知足终点关于HBeAg 阳性CHB 则为HBVDNA 应用敏感的试剂检测不到 ，同时长期的HBeAg 血清学转换;关于HBeAg 阴性CHB 并没有合适的指标确定为知足的治疗终点。另外NAs 治疗后纵然抵达知足终点 ，停药后的复发率仍然较高 ，以至于临床医师不可给患者停药。
那么CHB 没有抵达理想的终点就不可停药吗?
(1) 免疫控制与治疗终点：HBV 熏染自然史的研究效果显示 ，在没有经由治疗的慢性HBV 熏染者中 ，有一部分熏染者通过机体的免疫控制 ，可以抵达HBV DNA 抑制 ，同时伴有HBeAg 血清学转换和HBsAg 低水平 ，这些人群疾病希望缓慢或不希望。
因此 ，我们有理由说免疫控制是CHB 抗病毒治疗获得临床治愈的要害。在现在的两类治疗药物中 ，滋扰素治疗实现免疫控制具有优势。NAs 治疗后病毒可以获得较好的控制 ，HBeAg 可以消逝 ，但爆发HBeAg 血清学转换或HBsAg 消逝的人群较少 ，很难抵达长期的免疫控制。
停药后复发率高 ，通常需要恒久维持 ，这就会带来恒久治疗的清静性记挂、依从性下降以及治疗用度一连增添等困扰。PEG-IFN α属于具有免疫调理作用的抗病毒药物 ，PEG-IFN α治疗的作用主要通过调理机体免疫而爆发 ，因此能通过有限疗程实现免疫控制 ，在治疗时代不但可视察到HBV DNA 水平下降 ，同时尚有HBsAg 的显着下降 ，尤其是停药后应答长期 ，仍能控制HBV 复制 ，并可降低远期的肝癌和肝硬化危害。
(2) PEG-IFNα治疗与免疫控制：PEG-IFN α在临床应用以来 ，越来越多的循证证据显示 ，PEG-IFN α有限疗程可实现较高的HBeAg 血清学转换与HBsAg 扫除率 ，即能资助患者实现停药后长期应答 ，甚至获得临床治愈 ，这意味着患者可以阻止恒久治疗的困扰 ，挣脱治疗用度与耐药危害一连增添的记挂 ，并且可以获得肝癌、肝硬化危害降低的获益。
Ⅲ期临床研究效果显示 ，PEG-IFNα-2a 治疗HBeAg 阳性CHB 停药后1 年HBeAg 血清学转换率为42%。Buster 等的研究效果证实 ，PEG-IFNα治疗应答者(停药后24 周HBeAg 扫除) ，停药后3 年HBsAg 扫除率为30%。
而Lin 等的恒久随访研究效果显示 ，与未治疗且未获得HBeAg 血清学转换的CHB 患者相比 ，接受滋扰素治疗者岂论是否获得HBeAg 血清学转换 ，累计肝硬化爆发率均会显著下降 ，其中爆发HBeAg 血清学转换者的肝硬化累计爆发率更低。
2、PEG-IFNα治疗CHB 的临床疗效：近几年海内外权威指南均推荐PEG-IFN α作为CHB 的主要治疗药物。2009 年的AASLD 指南推荐可使用恣意一种抗病毒药物作为初始治疗计划 ，但明确PEG-IFN α与ETV、TDF 应被优先推荐。
在此之后 ，2012 年版EASL 指南与APASL 指南均指出CHB 治疗选择PEG-IFN α或NAs 作为初始治疗计划 ，但在NAs 药物中仅将ETV、TDF 作为一线选择 ，这主要是针对NAs 耐药问题。2013 年NICE《指南》在已往全球指南基础上有了更进一步的生长 ，越发强调CHB 抗病毒治疗顺序 ，将PEG-IFN α-2a 作为CHB 选的一线治疗用药(表1)。
NICE 是全球颇为主要的卫外行艺评价机构 ，其主要职责是用循证医学和卫生经济学工具为医务职员提供统一的临床指南和标准。NICE 制订的指南被作为欧洲 ，以致全球医疗规范的参考。
由于英国属于强制性应用药物经济学评价指南的国家 ，NICE 指南往往会在治疗决议中综合思量药物经济学利益。因此 ，2013 年版NICE《指南》在讨论一个主要的问题：何种计划治疗CHB 具有临床与本钱效果。
针对这一问题 ，NICE 先明确将HBsAg 阴转和(或)血清学转换、停药后长期应答作为理想治疗终点 ，并以此为标准 ，剖析大宗已揭晓的临床研究与药物经济学研究数据 ，对PEG-IFNα-2a 和种种NA 单药或团结治疗的疗效举行了比照 ，同时应用模子对差别用药顺序举行整天职析。
终 ，《指南》确定 ，PEG-IFN α -2a 治疗可在有限疗程内实现更高治疗目的 ，无耐药危害 ，且具本钱效果比。因此 ，推荐PEG-IFN α-2a 为一线治疗药物 ，TDF 与ETV 作为二线治疗。
3.PEG-IFN α作为一线用药的临床意义：权威指南将PEG-IFNα-2a 推荐为CHB 的一线治疗计划 ，不但纯是对药物疗效的评价效果 ，更是对相对有限疗程治疗战略的一定 ，这一推荐也更能知足中国CHB 患者的治疗需求。我国慢性HBV 熏染者约9 300 万人 ，其中CHB 患者约2 000 万例。
大宗患者面临HBV 恒久熏染 ，疾病希望带来的康健损害以及经济肩负。面临这种逆境 ，专家建议关于无滋扰素治疗禁忌证的CHB 患者应该先选择PEG-IFN α治疗 ，争取通过有限疗程治疗实现长期免疫控制 ，挣脱疾病的恒久困扰。
虽然临床使用PEG-IFNa 治疗对医师的要求相对较高 ，主要的是选择合适时机 ，即选择免疫扫除期最先治疗 ，并凭证患者基线病毒学及生物化学特征来展望PEG-IFN α应答。现在的研究效果提醒 ，基线ALT 较高、HBVDNA 相对较低及HBsAg 较低者对PEG-IFNα治疗应答更好 ，由于这群患者绝大大都对HBV 也已经不再耐受。
例如NEPTUNE 研究效果显示 ，在亚洲CHB 患者中 ，PEG-IFN α-2a 治疗ALT 5-10× ULN、HBV DNA 7.6 log10IU/ml 者 ，停药后24 周HBeAg 血清学转换率抵达61%。因此 ，关于CHB 患者来说若是选择了合适的治疗时机 ，应用PEG-IFN α一定会取得较好的临床疗效。
总之 ，我国实验乙型肝炎疫苗妄想免疫已经凌驾20 年 ，但成人HBV 熏染率仍然较高 ，由于疾病重大、隐匿希望 ，且预后较差 ，CHB 始终是我国疾病肩负重的疾病之一。
2013 年版NICE《指南》推荐PEG-IFN α作为CHB 患者的一线药物 ，既有理论依据 ，又有充分的循证医学证据 ，一定了PEG-IFN α有限疗程在CHB 治疗中的价值：可实现理想治疗终点 ，更具本钱效果 ，能资助患者挣脱恒久甚至终身治疗的困扰 ，这正可以解决了中国现阶段CHB 治疗不规范、患者依从性差、治疗用度一连增添等问题 ，对临床实践具有主要的参考价值。
海内外PEG-IFNα的个体化治疗希望与实验建议
CHB 是难治性疾病 ，发病机制与临床体现重大 ，病毒、宿主与情形等多种因素均可能影响疾病希望与治疗应答 ，因此 ，个体化治疗始终是CHB 抗病毒治疗的热门问题之一。凭证治疗应答指导治疗(RGT 治疗战略)是PEG-IFN α个体化治疗的主要组成 ，受到海内外学者的普遍关注。
1、PEG-IFN α个体化治疗的应答展望时间点与指标的研究希望：相关研究主要关注应答判断的时间点与视察指标。现在的研究效果显示 ，PEG-IFN α治疗早期HBsAg、HBeAg 与HBV DNA 改变可作为治疗应答与疗程展望的主要指标。综合临床研究效果与现实应用的可能性 ，HBsAg 与HBV DNA 水平成为PEG-IFN α治疗时代的应答展望指标。
Piratvisuth 等对PEG-IFNα-2a 治疗HBeAg 阳性CHBⅢ期临床研究的回首性剖析效果显示 ，24 周的HBsAg 水平转变可展望停药后HBeAg 血清学转换的长期性。治疗24 周时HBsAg 低水平(≤1 500 IU/ml)、中等水平(1 500 - 20 000 IU/ml) 及高水平(>20 000 IU/ml) 的患者在治疗竣事后24 周的长期HBeAg 血清学转换率划分为54%、26% 和15%。
NEPTUNE 研究的效果相似 ，PEG-IFNα-2a 治疗24 周HBsAg 低、中、高水平者停药后24 周HBeAg 血清学转换率划分为57%、45% 和0。
综合治疗时代HBsAg 与HBV DNA 水平的改变能够更好地展望治疗竣事后的长期应答情形。PEG-IFN α-2aⅢ期临床研究的回首性剖析显示 ，24 周HBsAg20 000IU/ml 且HBV DNA>1×105 拷贝/ml 者 ，停药后24 周HBeAg 血清学转换率划分为53%、9%。
在HBeAg 阴性患者中 ，PEG-IFN α治疗早期HBsAg 水平改变亦可展望停药后应答情形。Rijckborst 等的研究效果显示 ，PEG-IFN α治疗12 周HBsAg 水平未见任何下降的患者停药后长期应答率为0 - 5%。Moucari 等开展的PEG-IFN α-2a 治疗48 例HBeAg 阴性CHB 的研究效果显示 ，HBsAg 水平仅在一连病毒学应答(SVR) 的患者中显着下降。
治疗24 周HBsAg 定量下降>1 lg10IU/ml 对SVR 的阳性展望值为92%。Marcellin 等对PEG-IFN α -2a 治疗HBeAg 阴性CHBⅢ期临床研究的回首性剖析效果显示 ，治疗24 周HBsAg 水平下降≥10% 者与HBsAg 水平下降
治疗末的HBsAg 水平对停药后长期应答也有展望作用 ，Brunetto 等的研究显示 ，PEG-IFN α-2a 治疗或团结LMV 治疗48 周HBsAg 水平越低 ，停药后HBV DNA 长期应答率越高 ，治疗末HBsAg 水平
2、PEG-IFN α个体化治疗的实验建议：NICE《指南》推荐PEG-IFN α-2a 作为CHB 初治患者的选治疗 ，并要求凭证治疗24 周HBsAg 与HBV DNA 水平转变情形判断疗效 ，调解治疗计划：
(1) HBeAg 阳性患者PEG-IFN α-2a 治疗24 周时 ，HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 且HBsAg 水平≤20 000 IU/ml 的患者可以继续PEG-IFN α-2a 治疗 ，HBV DNA 下降20 000 IU/ml 的患者可以换为TDF 或ETV 治疗;
(2) HBeAg 阴性患者PEG-IFNα-2a 治疗24 周时 ，HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 和(或)HBsAg 水平较基线下降的患者可以继续PEG-IFN α-2a 治疗 ，HBV DNA 下降
我国《滋扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)自2010 年就对PEG-lFN α的RGT 战略给予了明确的实验建议 ，并且凭证抗HBV 研究希望与追求更高疗效的临床现实需求 ，在2012 年对RGT 战略举行了进一步的增补与完善：
(1) 滋扰素治疗HBeAg 阳性患者24 周时 ，如HBsAg 水平下降至≤1 500 IU/ml ，继续治疗至48 周。对48 周爆发HBeAg 血清学转换且HBsAg 定量一连、显着下降至250 IU/ml 以下者 ，可延伸治疗至72 周或更长 ，争取实现HBsAg 扫除;对48 周仍未爆发HBeAg 血清学转换的患者继续延伸治疗至72 周。如治疗24 周时 ，患者HBsAg 水平下降至1 500 - 20 000 IU/ml ，可继续延伸治疗至72 周(图3)。
(2) 滋扰素治疗HBeAg 阴性患者24 周时 ，如HBsAg 水平下降>1 log10 IU/ml ，继续治疗至48 周。治疗48 周时 ，HBsAg 水平10 IU/ml、但仍一连稳固下降的患者可继续延伸治疗至72 周或更长 ，争取HBsAg
相关于NICE《指南》的推荐 ，《专家建议》提出的PEG-IFN α的RGT 战略更切合中国国情。
与英国CHB 选PEG-IFNα治疗的情形差别 ，现在我国CHB 抗病毒治疗中PEG-IFNα的应用还较为有限 ，使用PEG-IFN α的患者以滋扰素优势患者 ，即基线高ALT 与低HBV DNA 水平者为主 ，这类患者预期经由48 周PEG-IFN α治疗可实现较高的停药后长期应答。
因此临床关注的是怎样进一步提高治疗应答 ，例如关于48 周应答更好 ，但未获得完全应答的患者给出了延伸治疗的建议 ，这是以更高的治疗目的 ，甚至HBsAg 扫除或血清学转换为治疗目的。在临床实践中 ，应凭证临床现实需求无邪应用这些建议。
3、PEG-IFN α治疗NAs 经治患者的研究探索：除了现有的推荐外 ，NICE《指南》对以后CHB 诊疗的研究偏向也给予了建议 ，这包括TDF 恒久治疗的清静性评估等问题�；谖夜腃HB 诊疗现状 ，也有一些迫切需要关注的问题 ，其中NAs 经治患者的处置惩罚是很是主要的问题。
NAs 恒久治疗部分应答者包括仅病毒学应答者与病毒学应答且泛起HBeAg 扫除甚至血清学转换的患者 ，这些患者虽已取得部分应答 ，但难以实现停药后长期应答 ，无法清静停药。Chaung 等的研究效果显示 ，接受NAs 治疗的患者纵然在泛起HBeAg 血清学转换后停药 ，仍有90% 爆发病毒学复发(HBV DNA>100 U/ml)。
随着临床滋扰素应用履历的积累 ，我国学者逐步开展了针对NAs 经治患者的临床研究 ，现在较为一致的效果是PEG-IFN 治疗恒久NAs 治疗部分应答者可实现较高的HBeAg 血清学转换率与HBsAg 扫除率 ，使患者获得清静停药的时机。
Li 等对192 例2 年以上NAs 治疗未获得HBeAg 扫除或血清学转换者 ，划分给予NAs 继续治疗或加用PEG-IFN 治疗48 周 ，停药后随访24 周 ，效果显示加用PEG-IFN 能提高团结应答率(HBeAg 扫除且HBV DNA
Yu 等的前瞻性、比照研究纳入经NAs 治疗获抱病毒学应答 ，且HBeAg 低水平(
Ning 等用ETV 治疗1-3 年HBV DNA
现实上 ，团结NICE《指南》与我国临床实践思量 ，NAs 经治患者所面临的问题及现在的研究现状提醒了PEG-IFN“一生一试”在差别情形下的须要性与可能性：先 ，关于CHB 患者 ，尤其是优势患者应思量选滋扰素治疗 ，争取通过有限疗程治疗实现停药后长期应答;其次 ，关于未能在初治时选择PEG-IFN 的NAs 经治患者 ，仍有时机接纳PEG-IFN“一生一试”追求停药后长期应答。
