APASL热评丨�？∑娼淌冢盒滦虷BV CAM（GST-HG141）具有优异的体内外抗病毒活性
近期乙肝病毒焦点卵白调理剂（HBV CAM）已经成为了有望治疗甚至治愈乙肝病毒的一类新化合物，且已经获得了一定的疗效确证。2021年亚太肝病研究学会（APASL）年会时代，一项题为In Vitro and In Vivo Antiviral Properties of GST-HG141, a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development的摘要入选了大会壁报展示（摘要编号：H-53），该研究报道了一种立异的HBV CAM，即 GST-HG141的临床前数据，其研发明在已处于I期临床阶段。《国际肝病》特邀吉林大学第一医院�？∑娼淌诙愿醚芯烤傩械闫�。
该研究通过 qPCR 手艺检测HBV细胞模子的细胞上清中 HBV DNA 含量，测定 GST-HG141 对 HBV 的抑制效果。别的，通过荧光淬灭试验，评价其对HBV 核衣壳组装的抑制活性。雄性 C57BL/6 小鼠通过注射AAV/HBV (D型) 质粒 DNA后建成AAV-HBV小鼠模子以考察体内抗病毒疗效。差别组模子小鼠经28天划分灌胃给予慰藉剂 (BID)，GST-HG141 (BID)，或者替诺福韦酯TDF (QD)。使用real-time qPCR测定血清中HBV DNA 和HBV RNA，同时测定肝脏中HBV DNA。
效果显示，GST-HG141 显着抑制HepG2.2.15细胞中的 HBV DNA ，其 EC50 值为8.16±3.65 nmol/L (表 1)。HepG2瞬时转染细胞的试验批注 GST-HG141 对A、B、C 和 D 型 HBV 均有抗病毒活性 (EC50 26-228 nM, 表 2), 且可以抑制已对核苷（酸）类似物耐药的突变病毒株(表 3)。在11种哺乳动物细胞和原代细胞中未见显著的细胞毒性 (关于MRC-5, HEK293, Caki-1, HepG2, MT-4, Colo-205, H1 HeLa, A375, Hep2 和Huh7细胞系, CC50>50 μM ；对CCRF-CEM细胞 CC50 值为 38 mmol/L)。
表1.GST-HG141及参比药物GLS4（CAM）和替诺福韦在HepG.2.2.15细胞中的抗病毒活性和细胞毒性
(引自尊会摘要H-53）
表2.瞬时转染HepG2细胞对差别基因型渗透型HBV DNA的抑制作用
(引自尊会摘要H-53）
表3.针对核苷酸（t）耐药突变体的抗病毒活性
(引自尊会摘要H-53）
GST-HG141 抗HBV病毒活性是具有特异性的，由于未见GST-HG141对其他代表性的 DNA和RNA (正负链)病毒有体外抑制作用 (表 4)。?荧光淬灭试验中，发明GST-HG141 抑制HBV 核衣壳卵白组装， EC50?值为0.93±0.11 μmol/L，该发明与其预期的作用机制吻合，统一试验中GLS4的EC50值为3.34 ± 0.47 μmol/L。
表4.GST-HG141的抗病毒谱
(引自尊会摘要H-53）
在AAV/HBV小鼠模子中，GST-HG141 经28天给药后，对血清和肝脏中的HBV DNA拷贝数划分降低了约3.0 log10和0.9 log10，且总体泛起剂量依赖性 (图1) 。在28天给药竣事后，乙肝病毒DNA拷贝数快速反弹。GST-HG141对血清HBV RNA水平影响不大，但具有统计学意义。100 mg/kg GST-HG141给予28天后，平均血清 HBV RNA 水平降低了 1.09 log10 GE/mL (在 4.74 ± 0.08到3.64 ± 0.05 log10 GE/ml规模内，P0-inf?为47600 nmol/L·h。
图1.GST-HG141和替诺福韦酯（TDF）对AAV小鼠模子中血清HBV DNA水平的影响
(引自尊会摘要H-53）
结论：
GST-HG141是一种新型的口服生物使用型 HBV CAM，其在临床前试验中体现了优异的体内外抗病毒活性，且在啮齿类动物中具有优异的耐受性。以上研究为GST-HG141治疗乙肝方面的进一步开发涤讪了基础。现在 GST-HG141正处于I期临床研究阶段。
文献泉源：Dong Zhang, Wenqiang Wu, Shikui Chen, et al. In Vitro and In Vivo Antiviral Properties of GST-HG141, a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development. Poster Abstract H-23.
专家点评
乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一，同时也是全天下医学领域配合关注的主要课题。现在，乙肝基本上还不可彻底治愈，大大都患者需要举行恒久治疗。
各至公司纷纷起劲投入研发能实现功效性治愈乙肝的新疗法中，即实现长期的HBV DNA和外貌抗原抑制。包括新靶点的抗病毒药物和免疫调理靶点药物，其中焦点卵白调理剂成为了众多公司着重研发的热门，由于从乙肝病毒的生涯史来看，其在抑制乙肝病毒的复制方面相对现有的核苷类药物有着多种的优势。
GST-HG141是一种立异的口服乙肝病毒焦点卵白调理剂，其现已完成临床前体内及体外的药效学研究，药动学研究以及毒理学研究。本期关于GST-HG141的这项研究也入选了2021APASL聚会的壁报展示，该研究先容了GST-HG141的临床前研究效果。
体外研究批注，该化合物能有用抑制乙肝病毒的复制，HepG2.2.15细胞系下的EC50为8.16±3.65 nmol/L，与以往报道的同机制的GLS4相似。体外研究还批注该化合物对种种基因型（A-D）的乙肝病毒体现出了优异的抑制作用（EC50?26-228 nmol/L）。GST-HG141对3株拉米夫定和2株恩替卡韦耐药的乙肝病毒株的抑制活性批注其对耐药突变型病毒抑制活性与野生型相当，与核苷及核苷酸类药物无交织耐药性。试验效果支持GST-HG141与核苷及核苷酸类药物团结应用，具有广谱的抗核苷及核苷酸类耐药突变的治疗远景。
体内药效实验效果显示GST-HG141（15~150 mg/kg）在AAV/HBV药效动物模子中，经28天BID给药后体现出了优异的抑制HBV DNA的作用，给药后第3天，血清中乙肝病毒DNA拷贝数就显著下降，且各剂量组之间呈显著的量效关系，与现有的乙肝临床用药替诺福韦联用呈显着的叠加效应。但在28天给药竣事后，乙肝病毒DNA拷贝数快速反弹。GST-HG141同时显著抑制了乙肝病毒RNA。
GST-HG141在临床前体外和体外的药效学研究中均显示了很好的抗病毒活性和抑制HBV DNA的药效，且临床前药动学和毒理研究中也显示出优异的药动学特征和清静性。以上临床前研究效果为GST-HG141下一步的临床研发涤讪了优异的基础，期待GST-HG141能为未来的乙肝治疗带来新的选择。
（作者：�？∑�，丁艳华，李萃云）
专家简介
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吉林省肝病研究所所长、吉林大学第一医院肝病科主任，临床药理机构教授，《临床肝胆病杂志》主编。肩负“十二五”重大专项等多项国家主要研究项目。国家自然科学基金9项。加入肝病临床研究项目共计114项。共揭晓SCI科研文章141篇，总影响因子584 ；其中第一作者或通讯作者揭晓文章70篇，影响因子196。并获得教育部高等院�？蒲杏乓煨Ч币坏冉�1项，中华医学科技奖二等奖1项，吉林省自然科学奖一等奖2项。
（泉源：《国际肝病》编辑部）
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