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肝脏病学的临床试验和转化：已往，现在和未来

宣布：2013-05-23　|　泉源：Hepatology 　|　浏览：10919

近50年来，肝病临床试验设计、实验已取得了显著的转变。尤其在已往的15年，为评估新药所设计的随机比照试验(RCT)已大幅增添。RCT可用于评估新药、治疗战略的有用性，并提供有价值的循证医学证据。但主要的是，只有将临床试验的研究效果转化到现实的医疗实践中才算完整真正的临床转化。

肝脏疾病的诊断学、治疗学和研究的剖析已爆发重大的转变

50年前肝病的诊断、治疗手段有限：血管加压素治疗“假定”的静脉曲张出血，速尿和螺内酯治疗体液潴留，糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎�？捎玫挠跋裱Ъ觳槭歉共科狡⒀茉煊昂推⒕猜鲈煊�。

乙型和丙型肝炎检测的发明，是肝病领域的革命性发明，不但资助临床识别出慢性熏染但不发病的人群，并且使医药工业进入了“加速期”。现在，病毒性肝炎的药物临床试验酿成了一个大工业。只管云云，问题依然保存，如治疗所有熏染者是否具有本钱-效益?

许多学者在肝病研究中开发了新的研究偏向，例如重大的试验剖析(包括meta剖析)、本钱效益研究和诊疗指南的生长——所有这些都是为了将研究效果转化成新的治疗要领提供应临床医生。制药企业“接受”了这项使命，将抗病毒药的新知识转化给临床一线医生。然而，研究者自己提倡的临床研究效果，因缺乏用度而无法实现临床转化。

举行meta剖析时，由于不是所有的临床试验都按统一标准举行，纳入设计或实验不对理的研究可能会导致对效果的过失解读。因此，要将研究效果转化给患者前，还必需仔细审查影响患者转归的所有相关因素，例如必需坚持报告招募标准。若将效果与患者人群举行关联，那么还需进一步剖析(如种族、基础疾病严重水平、年岁、性别、合并症等)。若是这些信息被省略，那么泛起的试验数据可能不准确。

我们对肝病诊疗的明确有了很大的前进，部分是由于临床试验设计和实验的科学性受到了更大的关注。可是，只要没有用于揭晓“阴性”临床试验效果的正式“报告”系统，临床试验中“隐藏”的混杂因素就会保存，而这可能会损害患者的利益。要求所有临床试验效果链接到强制性的注册网站，就可阻止患者受到无益、甚至可能是有害治疗带来的危害。医护职员和患者均有权力听到“完整的故事”。

试验设计：一些教训需要学习

RCT是评估新药治疗有用性的严酷要领。设计时随机化区组取决于预计招募的人数，盲法(患者和/或研究者对随机分组不知情)应被思量。50年前，由于临床试验专业知识的匮乏，设计时未思量接纳单盲或双盲，事先未举行样本量估算很普遍，而这些研究的结论需审慎看待。

用熊去氧胆酸举行双盲试验时，其特殊的味道也应做到“匹配”(这在以前的研究中曾被忽视)，因此，慰藉剂也需具有相同的味道、相似的形状和颜色，以避免患者交流时自行揭盲。如试验药物不良反应显着，而主要疗效“温顺”，则会特殊容易使试验“盲法”失效。在近揭晓的一个自身免疫性肝炎(AIH)临床试验中，有用性指标是生化反应和自我感受改善的复合终点，这种自我感受改善可能会由于两个试验组给药计划的差别而被破损。一项激素替换治疗(HRT)骨质松散的RCT未获乐成，是由于患者不是勉力阻挡就是已经最先HRT。在临床试验中如检测要领很费时，希望慰藉剂组患者在1年后再次回来举行评估就会很难题，而这可能导致试验失败。这些情形或案例突出体现了在试验设计时，哪怕是小的纰漏也可能会破损好的意向性RCT。

伦理

可悲的是，有时患者在尚未完全知情和/或可能被迫加入了试验。知情赞成书内容的见告历程需用清晰的方法和通俗成人能明确的合适语言。可是，近年来有些知情赞成书内容看来“过头”了，患者需要快速阅读那么多页的内容，难以想象患者是完全读懂了，这样的历程可能不可扫除被强迫的嫌疑。因此，我们需要一个重新评估的历程以包管患者不但是“获得”了信息，同时也能够“明确和消化”这些信息。

招募要领

临床试验中阻止偏倚险些是很难题的，因此，招募受试者需兼顾研究人群的代表性和研究的效能。“须要的招募”是指被招募者若是加入试验，他们试验前的特征是否有利于从临床试验中获益。由于可能在诠释效果、揭晓论文或转述给患者时忽略招募的人群，因此研究的代表性、普遍性可能受到限制，导致研究结论被过失、扩大解读。许多文章过失地解读了REVEAL研究，这项研究的数据显示慢性乙型肝炎的预后与HBeAg状态和HBV DNA滴度有关，然而，讨论时常忽略了研究工具都大于30岁。以是研究效果不可外推应用于更年轻的患者，而这些患者通常是免疫耐受的。

评估：有关肝病严重水平的问题

Child-Pugh 评分是早作为判断肝病预后的要领之一。近年来，终末期肝病模子(MELD)评分被普遍用于评估肝功效衰竭患者移植的“佳时机”。新的改良MELD增添了血钠，可能更可靠。

上世纪六十年月，只有当肝病显着希望时才可能被诊断。例如，强的松治疗试验所招募到的险些都是终末期的AIH患者，因此，经由相对较短的时间，就可视察到慰藉剂组患者的殒命率显着高于强的松治疗组。而现在，很少AIH患者体现为肝衰竭，有些患者在无症状时就已被诊断。但这也引出了另一个问题，AIH是否总会使人的生涯期缩短。因此，当我们要治疗所有AIH患者时，我们需清晰无症状患者的生涯情形和有症状者是否一样差。有数据(这些数据具有回首性研究的所有弱点)提醒激素治疗对无症状AIH无益。

现在，只管许多手艺手段已普遍使用，但内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)和磁共振胰胆管造影(MRCP)前后的细微转变很难较量，由于患者每次的“位置”不可能完全准确，因此，现在我们没有好的放射学标记能展望原发性硬化性胆管炎(PSC)的预后。我们依赖的实验室检测要领可能(或不可)提醒肝病改善或恶化，但它们都有局限性(如，一种肝病的有用替换终点对另一肝病未必适用)。例如，PBC患者经UDCA治疗后血清碱性磷酸酶复常是提醒预后优异的一个替换性指标，但对PSC患者就不是这样。

肝脏组织学检查作为可靠的展望指标是可疑的，但许多药物审查委员会要求做此项检查。作为肝病专家，我们知道肝穿刺的危害(同时也缺乏诠释时的可重复性)，这提醒我们迫切需要生长能反应肝病希望/逆转真正有用的“替换”标记物。现在无创的检查包括FibroScan或使用一系列血液检查的Panel(如，FibroTest等等)，但现在尚不知它们是否能准确地提醒疾病希望或逆转。

药物清静性/有用性

药物毒性也是需要先思量的。强制报告药物从轻到严重的所有不良反应是必需的。但在药物上市后，仍需继续报告所有的不良反应，由于只有成千上万的患者接受治疗后才华完全清晰所有的不良效果。遗传药代动力学未来会被证实是个体化医疗好的要领。

在丙型肝炎的临床试验中，发明IL28B基因的特异性突变和病毒一连应答(SVR)有亲近的相关性。这样的“个体化医疗”是未来的偏向。但可能没那么容易，纵然是现在开展的IL28B表型检测，似乎也不可完全可靠地决议是否可以对CHC患者的抗病毒治疗提供资助。

知识转化：临床试验效果的撒播

临床一线(尤其是初级医疗机构)的诊疗现状使我们意识到相关的知识尚未举行转化，尤其是肝衰竭的处置惩罚，例如：

1、急性酒精性肝炎(AH)患者，Maddrey判别函数>32，或者Glasgow AH评分9分或大于9分，无论治疗第1周是否举行再评估，激素治疗都是无效的。

2、除非显着的败血症，新发的肝腹水灾者险些无需放腹水。

3、肝性脑病患者(急性或慢性)仍然被限制卵白饮食。大宗研究已证实正常卵白饮食(植物卵白更好)是有益的。

4、医生们很少向腹水灾者指出要控制饮食中的盐。举行TIPs手术前，需要先评估适当的处置惩罚步伐的效果，以判断是否能既有用控制腹水，同时不良反应又很小。

5、静脉曲张出血的预防已经酿成肝病临床研究中具争议的问题之一。这一块研究的明确终点还很难确定，包括可界说为有急性静脉曲张出血的血红卵白下降简直切时间界线、合并症的影响等。内镜下结扎用于预防胃底食管静脉曲张出血，显然是掉臂设计优异的研究效果，许多试验批注，内镜治疗与药物治疗的疗效差别是有限的，但危害更大(例如殒命)。问题是，是谁在做这些不知情的选择(病人或医生)?依据是什么?

因此，对肝衰竭处置惩罚的教育是很“匮乏”的。为什么会这样?是由于这方面的临床试验大多是研究者提倡的，以是他们很难将研究效果通过口头转达给一线的医生吗?

未来：会爆发什么?

慢性丙型肝炎(CHC)我们正处于一个很是激感人心的抗病毒治疗时代。近批准的两个药物telaprevir和boceprevir，可提高基因1型初治患者的SVR。当这些药物普遍应用时，毒性方面的问题无疑将会变得越发显着。现在，这两个药物都需要和RBV一起处方，但患者想要的是无Peg-IFN 和RBV的治疗战略。先前关于两个DAAs 治疗基因1型、DAA和RBV治疗G2/G3型患者的报道提醒无滋扰素的药物治疗战略希望在即。信托不久的未来HCV熏染是可以被治愈的——但可能价钱腾贵!需要有本钱-效益研究来证实应用新DAAs治疗是对所有CHC熏染者都受益，照旧只对诊断时疾病已希望或有希望危害的患者有益。

一连扫除HCV RNA降低了肝硬化引起肝功效衰竭的危害。只管抵达SVR后第一个5年的肝癌危害也降低，但远期肝癌的危害仍保存。肝移植时HCV RNA阳性会影响移植后的存活。由于DAAs可快速扫除病毒，以是纵然在移植前给药，也可能会预防移植后的再次熏染。然而，CHC佳的治疗时间应是在希望为肝硬化之前，或爆发肝衰竭前。

慢性乙型肝炎(CHB) 乙型肝炎外貌抗原(HBsAg)一连转阴，肝硬化希望随之减慢。到现在为止，IFN治疗后HBsAg转阴概率相对更高，但并非总能转阴，且限于A、B基因型患者。替诺福韦宣称的优点是至今未发明耐药，然而，在临床试验中，患者可在72周未抵达完全病毒抑制时转向选择Truvada，以是我们无法得知延伸单药治疗的耐药危害。恩替卡韦III期临床试验的设计，对未检测到HBV DNA或试验中HBV DNA由高降低的患者未举行第一个48周的完整随访，因此耐药的评估不可靠。试验设计的缺陷使我们无法相识这类药物简直切耐药状态。

我们需要的抗病毒治疗应该耐药危害很低或是无耐药危害，并对所有的基因型都有用，治疗竣事后HBsAg一连阴性应是第一目的。我们需要更有力的证据证实纵然HBsAg不必失但通过有用的坚持病毒抑制状态可降低HCC的危害。

抗纤维化药物由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病(ALD)引起的肝纤维化希望的患者，是抗纤维化治疗合适的人群。肝纤维化的细胞机制已经变得越发清晰了，用特殊的生物制剂举行治疗也许是可行的。但我们先要解决的问题是获得既敏感又可靠的筛查工具来发明合适治疗的患者。

胆管疾病在已往20年，PBC所需的肝移植下降是有证据的，但PSC的证据缺乏。PBC的预后有了很大的改善，这可能应归功于早期诊断和UDCA治疗。胆管疾病的RCTs数目提醒这领域已最先获得关注。现在，我们不可提供应PSC患者任何有益的治疗，因此人们可以质疑用核磁共振对高危人群举行筛查的合理性。

未来：应该爆发什么?

医疗基金分派的转变全天下卫生保健用度的开支将受到限制。西欧大部分医疗基金都集中在肝移植，但现在需要肝移植的患者显着镌汰。早期诊断和有用的治疗是引起这种转变的缘故原由(如PBC和慢性病毒性肝炎)。我们现在已经有了治疗某些肝病的有用要领，那么现在是否应将重点放在预防、早期诊断和控制病因上以获得大化的本钱效益。

教育在西欧，NAFLD和ALD仍然是高发的肝病。除了基因，我们都知道搪塞这两种慢性肝病的佳方法是教育和预防。我们需要划分看待这两个疾病的生涯方法。

教育的研究患者的教育是医学研究相对新的焦点，而“失败”险些是教育缺失的效果。“电子天下”新的小工具和系统使患者教育变得更容易。必需熟悉到为何我们仍然那么晚才看到一些已显着希望的肝病患者。作为肝病专家所掌握的知识尚未很好地转达给更多医生。

预防乙型肝炎疫苗应用已快要25年，并明确证实了出生时接种疫苗的有用性。在生长中国家，乙肝疫苗在婴幼儿期团结其他疫苗同时接种应是一个佳的计划，具有可行性和本钱效益比。研发丙型肝炎疫苗现在是要的使命。现在全球肥胖问题将是一个“更难啃的骨头”，由于我们的利益和食物工业是相对立的!

获得医疗大部分肝病都是无症状的，因此可以许多年都不被发明。早期干预——可以治愈或至少能够控制——就越能降低殒命率和致残率，我们只有让每个患者都很容易就医时才华降低医疗用度。

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